2021-09
? ? ? ? ?鈣是重要的人類生命元素之一，鈣元素不僅是構(gòu)成人體骨骼的主要物質(zhì)，同時(shí)也是保證人類肌肉功能、神經(jīng)功能的必要物質(zhì)。其中，葡萄糖酸鈣為應(yīng)用廣泛的補(bǔ)鈣制劑之一，葡萄糖酸鈣有多種劑型，包括片劑、顆粒劑、口服溶液、注射劑等，鑒于液體制劑的無崩解過程、體內(nèi)吸收快的優(yōu)勢，葡萄糖酸鈣的口服溶液劑在補(bǔ)鈣領(lǐng)域中的地位尤為重要，如葡萄糖酸鈣口服溶液、復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶液、葡萄糖酸鈣鋅口服溶液等。然而，葡萄糖酸鈣在水中溶解度為3.5%，葡萄糖酸鈣口服溶液或葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣含量為10%，葡萄糖酸鈣鋅口服溶液中的葡萄糖酸鈣含量為6%，均為其過飽和溶液，因而體系極為不穩(wěn)定，易析出沉淀，會(huì)使藥物質(zhì)量和使用效果受到影響。因而，本文主要通過處方或工藝改進(jìn)討論如何改善葡萄糖酸鈣溶液劑的析晶問題。
1 處方因素
1.1 原料藥純度
? ? ? 制劑的穩(wěn)定性和原料的純度有很大的關(guān)系[1,4,5,7]。葡萄糖酸鈣原料藥純度不夠時(shí)，所制得飽和溶液易產(chǎn)生不溶性草酸鈣，從而導(dǎo)致溶液結(jié)晶析出來。因此，原料藥采購時(shí)需對原料藥廠家篩選或?qū)S家提出純度要求，此外，在工藝步驟中可增加葡萄糖酸鈣原料藥的預(yù)處理，如在配制前應(yīng)先溶解后過濾，再進(jìn)行配制藥液。
1.2 穩(wěn)定劑
? ? ?中國藥典2020版二部[2]中葡萄糖酸鈣注射液中提到“本品中需添加鈣鹽或其他適宜的穩(wěn)定劑，但加入的鈣鹽按鈣（Ca）計(jì)算，不得超過葡萄糖酸鈣中含有鈣量的5.0%”，因而國內(nèi)葡萄糖酸鈣注射液處方一般添加乳酸和氫氧化鈣為穩(wěn)定劑，費(fèi)森尤斯卡比公司的葡萄糖酸鈣注射液中則以葡萄糖二酸鈣為穩(wěn)定劑。朱直美等[10]研究濃縮葡萄糖在葡萄糖酸鈣過飽和溶液穩(wěn)定性中的應(yīng)用時(shí)，在10%葡萄糖酸鈣過飽和溶液中添加15%濃縮葡萄糖，結(jié)果顯示利用濃縮葡萄糖的黏稠性，可阻止過飽和體系中小顆粒結(jié)合成大顆粒，體系便穩(wěn)定下來，其原理時(shí)小顆粒下沉的力量與下沉遇到的阻力之間的平衡，而鈣平衡通過濃縮葡萄糖的黏度來實(shí)現(xiàn)。
1.3 助溶劑
? ? ? 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，硼酸、乳酸鈣、α-糖酸鈣、枸櫞酸鈉、氯化鈉具有助溶作用，可解決葡萄糖酸鈣的析晶問題。例如，李福林等[4]則以硼酸作為助溶劑，經(jīng)回流加熱，葡萄糖酸鈣分子中的羥基與硼酸發(fā)生醋化反應(yīng)，生成硼酸葡萄糖酸鈣醋，能增加葡萄糖酸鈣的穩(wěn)定性。李健和等[9]采用氯化鈉作為助溶劑對葡萄糖酸鈣口服溶液的處方工藝進(jìn)行改進(jìn)，所制得成品于室溫觀察18個(gè)月均未見白色結(jié)晶析出。黃興蘭等[8]在考察乳酸鈣對葡萄糖酸鈣口服溶液穩(wěn)定性的影響時(shí)，在制備過程中加入不同濃度乳酸鈣作為助溶劑，若乳酸鈣濃度低，仍會(huì)析出葡萄糖酸鈣結(jié)晶，隨著乳酸鈣濃度的提高，析出結(jié)晶的數(shù)量不斷減少，當(dāng)乳酸鈣濃度大于2%時(shí)，口服溶液無結(jié)晶析出，在貯存期穩(wěn)定。哈藥三精的劉羽丹等[7]在配制復(fù)方葡萄糖酸鈣口服液時(shí)加入了乳酸鈣，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與黃星藍(lán)等的相似，且哈藥三精的復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶液于2019年獲批上市，有效成分為5%葡萄糖酸鈣和5%乳酸鈣。
1.4 pH值
? ? ? 葡萄糖酸鈣溶液pH值對其性狀穩(wěn)定性溶液的影響主要為pH值對不同助溶劑的助溶效果的影響，實(shí)驗(yàn)證明不同助溶劑各有其適合的pH值。廖工鐵等在篩選助溶劑時(shí)，考慮到依地酸對陽離子的絡(luò)合能力極強(qiáng)，且對機(jī)體的毒性小，選依地酸作為助溶劑時(shí)，于每1g葡萄糖酸鈣中加入0.035g依地酸，分別調(diào)節(jié)pH值為4，6，8，同時(shí)采用快速沉淀觀察及室溫儲(chǔ)存進(jìn)行穩(wěn)定性的觀察，結(jié)果表面，在pH4和8條件下，其性狀穩(wěn)定效果理想，即使純度較低的原料藥亦無沉淀析出，而在pH值為6時(shí)，則穩(wěn)定性較差。同時(shí)由于國內(nèi)常用乳酸鈣作助溶劑，多控制pH值在6.0~8.2，他們對不同來源的葡萄糖酸鈣作了乳酸鈣的助溶穩(wěn)定試驗(yàn)，結(jié)果說明在中性及堿性條件下，穩(wěn)定性均不夠好，而在pH值為4時(shí)，即使溶液放置在空氣中，經(jīng)過9個(gè)月亦未析出沉淀。由此可見，藥液穩(wěn)定性與pH值的關(guān)系，主要是與助溶劑的種類相關(guān)，藥液的pH值可在選定助溶劑種類后再作pH值的篩選及確定。
2 工藝
2.1 配液工藝
? ? ? ?多學(xué)者[1,4,5,7]萄糖酸鈣溶液接觸后易析出碳酸鈣微粒，加速溶液沉淀。李福林等[4]配制藥液時(shí)先將純化水煮沸以逐出CO2，且配制過程中盡量避免與空氣接觸，同時(shí)，配制過程中需保證煮沸時(shí)間，即煮沸2h以上時(shí)葡萄糖酸鈣中的微小離子充分溶解，防止冷后形成晶核，此外，配液完成后需密封靜止使不溶性微粒析出后通過精濾除去不溶性微粒，進(jìn)一步減少溶液中殘留晶核。劉向東等[1]則配制前將蒸餾水煮沸和通過通氮?dú)饬鲙追昼娛谷芤褐蠧O2排除干凈，避免與Ca2+產(chǎn)生沉淀，且在灌裝時(shí)控制灌裝溫度在40℃作用，并保證一次性灌完。時(shí)間越長，與空氣中的CO2成不溶性沉淀，不利于制劑穩(wěn)定性。
? ? ? 李亞琴等[3]在配制葡萄糖酸鈣注射液時(shí)，考察了靜置與回流對溶液穩(wěn)定性的影響，即葡萄糖酸鈣溶解完全后，灌封前增加靜置、加入活性炭回流、過濾等步驟，通過增加靜置回流工序，有助于去除葡萄糖酸鈣溶液中不溶性雜質(zhì)及未被增溶的物質(zhì)，成品穩(wěn)定性明顯提高。此外，他們發(fā)現(xiàn)灌裝完而未經(jīng)滅菌的樣品在4℃放置7天后全部析出，而滅菌產(chǎn)品無此現(xiàn)象，認(rèn)為一方面是因?yàn)檩^長的輸送溶液管道內(nèi)壁及灌注裝置遇冷易生微小的肉眼看不見的微小晶核，另一方面溶液在加壓過濾及加壓灌注的情況下，這些機(jī)械施壓增加了飽和溶液的不穩(wěn)定狀態(tài)，因此未滅菌的樣品于4℃下放置，晶核生長，導(dǎo)致白色結(jié)晶析出，由此可見輸送溶液管道過長，溶液遇冷、壓力泵加壓過濾以及溶液灌注的急速噴射都可能生成晶核引起葡萄糖酸鈣析出。
2.2 滅菌工藝
? ? ? 葡萄糖酸鈣在水中的溶解程度與溫度呈正相關(guān)，即保證一定的溶解溫度和保持一定的溶解時(shí)間可有效消除葡萄糖酸鈣溶液中的微小顆粒。李亞琴等[3, 6]滅菌工藝對葡萄糖酸鈣注射液性狀穩(wěn)定性的影響，結(jié)果顯示未滅菌的產(chǎn)品在4℃放置7天后全部析出，而100℃/45min和121℃/45min滅菌產(chǎn)品無此現(xiàn)象，說明高溫滅菌不僅殺滅微生物，也可能使溶液內(nèi)細(xì)微的晶核可被重新溶解，因此升高滅菌溫度和延長滅菌時(shí)間也是防止葡萄糖酸鈣析出的關(guān)鍵性操作。對于葡萄糖酸鈣口服溶液劑，溫度則不宜過高，否則瓶蓋會(huì)松動(dòng)，密封不好與空氣接觸造成結(jié)晶析出；滅菌時(shí)間不宜過長，因?yàn)槿芤褐泻刑欠?，溫度過高和時(shí)間過長糖會(huì)焦化，影響制劑口感。
3 總結(jié)
? ? ? 葡萄糖酸鈣是常用的補(bǔ)鈣制劑之一，能夠刺激神經(jīng)和肌肉興奮性促進(jìn)骨骼生長，效果顯著對人體健康而言具有重要意義。但其液體制劑均為過飽和溶液，若長時(shí)間處于室溫環(huán)境中容易出現(xiàn)結(jié)晶，從而影響藥品療效與質(zhì)量。筆者主要對葡萄糖酸鈣相關(guān)液體制劑的析出問題進(jìn)行探討，處方方面影響因素主要有原料藥的純度、穩(wěn)定劑或助溶劑的添加，工藝方面則主要考慮配液步驟中盡量避免與空氣接觸，保證足夠的配液溫度和加熱時(shí)間，增加靜置回流工序，灌裝時(shí)需盡可能避免過長的輸液管道以及盡可能一次性灌裝完成，適當(dāng)升高滅菌溫度和延長滅菌時(shí)間等。
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