2024-10
根據(jù)ICH及GMP的定義，偏差（Deviation）是指偏離已批準(zhǔn)的程序或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。是在產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況。它包括藥品生產(chǎn)的全過程（運輸、貯存、生產(chǎn)、檢驗）中涉及的各種影響因素。
偏差的分類有多種形式，在實際處理過程中，我們可以綜合考慮各種因素對其進(jìn)行分類。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響程度的大小，可以將偏差分為微小偏差、一般偏差、重大偏差。根據(jù)偏差的使用范圍又可以分為生產(chǎn)偏差、檢驗偏差和物料偏差。根據(jù)對偏差產(chǎn)生的結(jié)果分析，又可以分為OOS（out of specification）和OOT（out of trend）。OOS是指在檢驗過程中出現(xiàn)的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)）的結(jié)果；OOT是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出的某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢，從而制定出此項參數(shù)的正常波動范圍，如果超出此范圍，但在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以內(nèi)即為OOT。
不同企業(yè)因事務(wù)流程、組織架構(gòu)、責(zé)任分配等不同的環(huán)境條件，會有不同的偏差處理調(diào)查流程，但至少包含以下幾個要素：偏差識別、偏差調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、糾偏結(jié)果評價和偏差記錄（或偏差報告）。
一、偏差的識別
偏差識別是偏差處理的起點，在大多數(shù)偏差處理過程中，偏差被識別和報告的時機(jī)直接決定了偏差的影響程度和偏差根本原因的調(diào)查難度，也直接影響了糾偏措施的工作量和工作難度，因此如何更快、更及時地識別并報告偏差至關(guān)重要。為了使偏差更快、更及時地被識別并報告，所有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)人員（特別是一線操作人員和QA現(xiàn)場檢查人員）均應(yīng)接受偏差管理程序的培訓(xùn)，使其理解偏差概念并具備識別偏差的能力。例如：
①??? 使用物料之前確認(rèn)是否經(jīng)過放行；
②??? 在使用物料之前檢查物料標(biāo)識的完整情況及是否正確；
③??? 使用設(shè)備之前檢查設(shè)備狀態(tài)；
④??? 投料過程中確認(rèn)投料量是否正確；
⑤??? 收率是否超過設(shè)定值。
二、偏差調(diào)查
偏差調(diào)查可運用頭腦風(fēng)暴法、魚骨圖法、5WHY法或失效模式與影響分析法（FMEA）等調(diào)查工具，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等因素進(jìn)行偏差原因的調(diào)查分析。下面將舉例簡述魚骨圖法和FMEA在偏差處理流程中的應(yīng)用。
舉例：某產(chǎn)品201806049批次外包裝過程中現(xiàn)場QA人員發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品的標(biāo)簽上批號為201809049，立即上報偏差管理員，啟動偏差處理程序，暫停包裝，排查本批次所有已包裝和未包裝產(chǎn)品，共計發(fā)現(xiàn)8705支產(chǎn)品標(biāo)簽批號錯誤。
原因調(diào)查：繪制魚骨圖分別從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測逐一調(diào)查，得出貼標(biāo)工位操作人員在貼標(biāo)過程中發(fā)現(xiàn)批號中數(shù)字“6”不夠清晰，停機(jī)拆卸印字模具并清洗，安裝模具時將數(shù)字“6”倒裝，導(dǎo)致批號打印錯誤。而導(dǎo)致這一錯誤的根本原因是貼標(biāo)過程中調(diào)整數(shù)字信息后沒有雙人復(fù)核。
風(fēng)險賦值：依據(jù)風(fēng)險發(fā)生后結(jié)果的嚴(yán)重性（S）、風(fēng)險發(fā)生的可能性（P）、風(fēng)險發(fā)生時的可檢測性（D）3個方面綜合評估，并賦予分值，評定標(biāo)準(zhǔn)可見表1、表2、表3。嚴(yán)重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康受到傷害，S=4；可能性（P）：因調(diào)整貼標(biāo)機(jī)字模失敗才會導(dǎo)致錯誤發(fā)生，該錯誤很少發(fā)生，P=2；可檢測性（D）：貼標(biāo)或包裝工位操作人員周期性檢查貼標(biāo)質(zhì)量可以發(fā)生錯誤，D=3。
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風(fēng)險級別確定：風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（Risk Priority Number,RPN）是事件發(fā)生的嚴(yán)重性（S）、可能性（P）和可檢測性（D）三者乘積，用來衡量可能的缺陷，其數(shù)字越大風(fēng)險級別越高。計算公示：RPN=S*P*D，評估結(jié)果評定見表4。根據(jù)RPN計算公示，RPN=S*P*D=4*2*3=24＞16，風(fēng)險級別為高，偏差為重大偏差，必須采用進(jìn)一步控制措施降低風(fēng)險至可接受水平。
三、?糾正與預(yù)防措施
顧名思義，糾正與預(yù)防措施包括偏差的糾正措施及預(yù)防措施，是偏差處理活動的主要環(huán)節(jié)，它的執(zhí)行程度也決定了偏差的解決程度。
糾正措施是為了消除已發(fā)現(xiàn)的不合格（偏差）或其他不期望情況的根源所采取的措施。常見的糾正措施包括降級、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。為了防止偏差的不良影響進(jìn)一步擴(kuò)大，制定相應(yīng)的糾正措施：①立即停止貼標(biāo)及包裝操作，將批號錯誤的產(chǎn)品全部挑出，清點數(shù)量進(jìn)行隔離并做好標(biāo)識；②揭除錯誤標(biāo)簽，如不影響產(chǎn)品質(zhì)量的可重新貼標(biāo)，若可能影響產(chǎn)品質(zhì)量則需要銷毀；③將貼標(biāo)機(jī)的數(shù)字信息更正為正確的，雙人復(fù)核，QA人員確認(rèn)無誤后開始貼標(biāo)操作。
預(yù)防措施是為了消除潛在不合格（偏差）或其他不期望情況的原因所采取的措施。常見的預(yù)防措施包括修訂文件、重新培訓(xùn)、改進(jìn)相關(guān)系統(tǒng)等。為了降低風(fēng)險級別，防止偏差再次發(fā)生，可從降低偏差發(fā)生的可能性、提高錯誤的可檢測性著手，制定措施：①修訂貼標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），增加貼標(biāo)過程中如需調(diào)整數(shù)字信息，調(diào)整后必須由另一人復(fù)核再經(jīng)QA人員復(fù)核，無誤后方可繼續(xù)貼標(biāo)；②貼標(biāo)機(jī)技術(shù)升級，增加視覺檢查功能，設(shè)備可逐瓶自動檢查貼標(biāo)質(zhì)量并剔除不合格品。
制定相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施（CAPA）后也可采用FMEA法對其有效性進(jìn)行風(fēng)險評估。如嚴(yán)重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康受到傷害，錯誤的嚴(yán)重級別不會改變，S=4；可能性（P）：因修改了貼標(biāo)SOP，增加了雙人復(fù)核，QA人員確認(rèn)的過程，發(fā)生可能性極低，P=1；可檢測性（D）：因設(shè)備進(jìn)行了技術(shù)升級，增加了自動檢查功能，自動控制裝置到位，檢測錯誤時能夠報警提示并剔除，D=1。根據(jù)RPN計算公式，RPN=S*P*D=4*1*1=4＜7，風(fēng)險級別可降為低，次風(fēng)險水平可接受，可批準(zhǔn)實施CAPA。
四、糾偏結(jié)果評價
嚴(yán)格按照制定的CAPA實施后，實施效果良好，可批準(zhǔn)關(guān)閉偏差。
偏差關(guān)閉后每年進(jìn)行質(zhì)量評估，可采用FMEA法評價偏差處理效果。如嚴(yán)重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康收到傷害，S=4；可能性（P）：因修改了貼標(biāo)SOP，增加了雙人復(fù)核，QA人員確認(rèn)的過程，從該偏差發(fā)生至此次評估時段內(nèi)，沒有再發(fā)生類似事件，發(fā)生可能性極低，P=1；可檢測性（D）：設(shè)備自動檢測功能通過驗證，檢測能力能達(dá)到預(yù)期效果，D=1。根據(jù)RPN計算公式，RPN=S*P*D=4*1*1=4＜7，風(fēng)險級別為低時，可認(rèn)為偏差處理及糾正與預(yù)防措施實施有效。
總而言之，藥品的質(zhì)量是企業(yè)的生命，偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大的意義。任何一個企業(yè)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題是在所難免的，關(guān)鍵是要及時的發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，不逃避問題，正視生產(chǎn)過程中的偏差，確保偏差得到及時調(diào)查分析，正確處理，糾正預(yù)防措施到位，規(guī)避潛在質(zhì)量風(fēng)險。
